Người Bạn Bất Đắc Dĩ - St. Vincent xoay quanh MacKenna (Bill Murray), người đàn ông ngoài 60 tuổi không có nghề nghiệp và hàng ngày chỉ biết say sưa, cá độ đua ngựa hoặc “giải khuây” với cô nàng vũ công thoát y Daka (Naomi Watts) người Nga. Khi người mẹ đơn thân Maggie Bronstein (Melissa McCarthy) chuyển tới sống ở ngay bên cạnh, Vincent nghĩ cách kiếm tiền bằng việc trở thành bảo mẫu bất đắc dĩ của cậu bé 12 tuổi. Bộ phim là hành trình trưởng thành và trải nghiệm cuộc sống theo cách rất riêng của hai người bạn đặc biệt này.